Ranisan®

Terapijske indikacije

Odrasli

• Duodenalni ulkus i benigni ulkus želuca, uključujući one povezane sa upotrebom nesteroidnih antiinflamatornih lekova.
• Prevencija duodenalnog ulkusa povezanog sa upotrebom nesteroidnih antiinflamatornih lekova (uključujući i aspirin), naročito kod pacijenata sa peptičkim ulkusom u anamnezi.
• Terapija duodenalnog ulkusa izazvanog infekcijom bakterijom Helicobacter pylory;
• Postoperativni ulkus.
• Terapija ezofagealne refluksne bolesti uključujući i dugotrajnu terapiju izlečenog ezofagitisa.
• Olakšanje simptoma kod gastroezofagealne refluksne bolesti.
• Terapija Zollinger–Ellison sindroma.
• Hronične epizode dispepsije, koju karakteriše bol (epigastrični ili retrosternalni) povezane sa uzimanjem hrane ili poremećajem spavanja, ali nije uslovljena prethodno navedenim stanjima.
• Profilaksa gastrointestinalnog krvarenja nastalog stresom izazvanim ulkusom kod ozbiljno obolelih pacijenata.
• Profilaksa ponovljenog krvarenja sa krvarenjem peptičkih ulkusa.
• Pre opšte anestezije kod pacijenata sa rizikom od aspiracije kiseline (Mendelsonov sindrom), posebno kod žena tokom porođaja.
  Deca (3 do 18 godina)
• Kratkotrajna terapija peptičkog ulkusa
• Terapija gastroezofagealnog refluksa, uključujući refluksni ezofagitis i simptomatska terapija gastroezofagealne bolesti.

Doziranje i način primene

Odrasli (uključujući starije)

Uobičajena doza leka je 150 mg, dva puta dnevno, ujutru i uveče. Ulkus duodenuma i želuca:

Standardno doziranje je 150 mg dva puta dnevno ili 300 mg uveče. Lek se može uzimati nezavisno od obroka.

U najvećem broju slučajeva kod ulkusa duodenuma, benignog ulkusa želuca i postoperativnog ulkusa, lečenje traje do 4 nedelje. Kod pacijenata kod kojih do potpunog izlečenja nije došlo nakon inicijalne terapije, izlečenje se obično javlja u toku dodatne 4 nedelje terapije.

Ulkusi nastali nakon terapije NSAIL ili povezani sa kontinuiranom primenom NSAIL:

Može biti potrebna terapija u trajanju od 8 nedelja.

Prevencija ulkusa duodenuma izazvanih nesteroidnim antiinflamatornim lekovima:

150 mg dva puta dnevno, može se primeniti istovremeno sa terapijom nesteroidnim antiinflamatornim lekovima.

Kod duodenalnog ulkusa, terapija od 300 mg dva puta dnevno u trajanju od 4 nedelje pokazala je viši stepen izlečenja u poređenju sa dozom od 150 mg dva puta dnevno ili 300 mg uveče tokom 4 nedelje. Povećana doza nije udružena sa povećanom incidencom neželjenih dejstava.

Duodenalni ulkus uzrokovan infekcijom bakterijom Helicobacter pylory:

Za duodenalni ulkus uzrokovan infekcijom bakterijom Helicobacter pylori, daje se ranitidin 300 mg uveče ili 150 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa 750 mg amoksicilina oralno tri puta dnevno i metronidazola 500 mg tri puta dnevno u trajanju od dve nedelje. Terapiju ranitidinom treba nastaviti još 2 nedelje. Ovaj dozni režim može značajno smanjiti frekvencu rekurentnih duodenalnih ulkusa.

Terapija održavanja sa smanjenom dozom od 150 mg ranitidina uveče preporučuje se kod pacijenata koji imaju dobar terapijski odgovor na kratkotrajnu terapiju, posebno kod onih sa rekurentnim ulkusima u anamnezi.

Gastroezofagealna refluksna bolest:

Za ublažavanje simptoma kod gastroezofagealne refluksne bolesti preporučuje se primena doze od 150 mg dva puta dnevno tokom dve nedelje i može se ponoviti ukoliko se simptomi ne povuku tokom inicijalne terapije.

Ezofagealna refluksna bolest:

U terapiji ezofagealne refluksne bolesti, preporučena terapija je 150 mg dva puta dnevno ili 300 mg uveče, u toku 8 nedelja, odnosno 12 nedelja, ako je potrebno.

Kod pacijenata sa umerenim do teškim ezofagitisom, doza ranitidina može biti povećana na 150 mg, četiri puta dnevno, u toku 12 nedelja. Povećanje doze nije bilo udruženo sa povećanjem incidence neželjenih

dejstava.

Lečeni ezofagitis:

Kod dugotrajne terapije, preporučena doza za odrasle je 150 mg dva puta dnevno. Dugotrajna terapija nije indikovana kod pacijenata sa nelečenim ezofagitisom sa ili bez Barrett-ovog jednjaka.

Zollinger-Elison-ov sindrom:

Početna doza kod pacijenata sa Zollinger-Ellison sindromom je 150 mg tri puta dnevno, ali se doza može povećati ukoliko je neophodno. Doze do 6 g dnevno se dobro podnose.

Hronična epizodna dispepsija:

Standardni dozni režim za pacijente sa hroničnom epizodnom dispepsijom je 150 mg dva puta dnevno u trajanju do 6 nedelja. Svi pacijenti koji ne odgovore na terapiju ili kod kojih ubrzo nakon terapije dođe do relapsa treba da budu podvrgnuti ispitivanjima.

Profilaksa krvarenja ulceracije izazvane stresom kod teško obolelih pacijenata ili profilaksa rekurentnih krvarenja kod pacijenata koji imaju krvarenje peptičkog ulkusa:150 mg dva puta dnevno, može biti zamena za injekciju kada pacijent počne sa uzimanjem obroka. Profilaksa aspiracije kiseline (Mendelson-ov sindrom):

150 mg oralne doze može se dati 2 sata pre anestezije, i poželjno je takođe dati 150 mg prethodne večeri. Alternativno, može se primeniti i injekcija. Tokom porođaja se daje 150 mg svakih 6 sati, međutim ukoliko je neophodna opšta anestezija preporučuje se primena dodatnog antacida (npr. natrijum-citrat).

Takođe, potrebno je preduzeti uobičajene mere za sprečavanje aspiracije kiseline.

Deca uzrasta od 12 ili više godina

Kod dece uzrasta 12 ili više godina, preporučuje se doziranje kao i kod odraslih.

Deca od 3 do 11 godina i telesnom masom iznad 30 kg:

Videti odeljak 5.2 Farmakokinetički podaci (Posebne grupe pacijenata)

Pacijenti preko 50 godina starosti

Videti odeljak 5.2 Farmakokinetički podaci (Posebne grupe pacijenata)

Terapija akutnog peptičkog ulkusa

Preporučena oralna doza za terapiju peptičkog ulkusa kod dece je 4 mg/kg/dan do 8 mg/kg/dan primenjena u dve podeljene doze do maksimalnih 300 mg ranitidina dnevno u trajanju od 4 nedelje. I kod pacijenata sa potpunim izlečenjem, indikovano je još 4 nedelje terapije, jer izlečenje obično nastaje nakon 8 nedelja terapije.

Gastroezofagealni refluks

Preporučena oralna doza za terapiju gastroezofagealnog refluksa kod dece je 5 mg/kg/dan do 10 mg/kg/dan podeljena u dve dnevne doze do maksimalih 600 mg (maksimalna doza se primenjuje kod dece veće telesne

mase ili kod adolescenata sa teškim simptomima).

Novorođenčad:

Bezbednost i efikasnost primene kod novorođenčadi nije ustanovljena.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega:

Akumulacija ranitidina sa posledičnim povećanjem koncentracije u plazmi nastaje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega. U skladu sa tim, preporučuje se da dnevna doza ranitidina kod ovih pacijenata (sa klirensom kreatinina manjim od 50 mL/min) bude 150 mg uveče, tokom 4-8 nedelja. Istu dozu treba primenjivati u terapiji održavanja, ukoliko je neophodno. Ukoliko nakon tretmana, ulkus nije izlečen, treba primeniti dozu od 150 mg dva puta dnevno, a zatim, ukoliko je potrebno, terapiju održavanja od 150 mg, uveče.

Način primene

Oralna primena.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu ovog leka (navedene u odeljku 6.1).

Posebna upozorenja

Malignitet

Pre otpočinjanja terapije ranitidinom kod pacijenata sa ulkusom želuca i kod pacijenata srednjih godina i starijih sa novonastalim, ili nedavno izmenjenim simptomima dispepsije, potrebno je isključiti mogućnost nastanka maligniteta pre otpočinjanja terapije ranitidinom, s obzirom na to da ranitidin može maskirati simptome karcinoma želuca.

Oboljenja bubrega:

Ranitidin se ekskretuje putem bubrega, tako da se koncentracije leka u plazmi povećavaju kod pacijenata sa oboljenjem bubrega. Dozu treba prilagoditi na način koji je opisan u odeljku 4.2. Doziranje i način primene - Renalna insuficijencija.

Preporučuje se redovno praćenje pacijenata koji istovremeno sa ranitidom koriste i nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), naročito ukoliko su u pitanju stariji pacijenti ili osobe sa peptičkim ulkusom u anamnezi.

Retki klinički izveštaju ukazuju na to da ranitidin može precipitirati akutne napade porfirije. U skladu sa tim, primenu ranitidina treba izbegavati kod pacijenata sa akutnom porfirijom u anamnezi.

Postoji povećani rizik od razvoja vanbolički stečene pneumonije kod starijih pacijenata, osobama sa hroničnim oboljenjem pluća, dijabetesom ili kod imunokompromitovanih. Velika epidemiološka studija je pokazala da postoji povećan rizik od razvoja vanbolničke pneumonije kod pacijenata koji su trenutno na terapiji ranitidinom, u odnosu na one koji više ne koriste ovaj lek, sa izračunatim povećanjem prilagođenog

relativnog rizika od 1,82 (95% CI 1.26-2.64). Postmarketinški podaci ukazuju na reverzibilnu mentalnu konfuziju, depresiju i halucinacije, što je najčešće prijavljivano kod ozbiljno obolelih i pacijenata starije životne dobi (videti odeljak 4.8).

Interakcije

Ranitidin poseduje potencijal da utiče na apsorpciju, metabolizam ili bubrežnu ekskreciju drugih lekova. Izmenjena farmakokinetika može usloviti prilagođavanje doza ili prekid primene konkomitantne terapije.

Interakcije se odvijaju putem sledećih mehanizama:

1. Inhibicija oksidaza mešovite funkcije povezanih sa sistemom citohrom P-450: ranitidin u uobičajenim terapijskim dozama ne potencira dejstvo lekova koje inaktiviraju ovi P450 enzimi. Takvi lekovi su diazepam, lidokain, fenitoin, propranolol i teofilin.
   Bilo je i prijava izmenjenog protrombinskog vremena sa primenom kumarinskih antikoagulanasa (npr. varfarin). Usled uskog terapijskog indeksa, preporučuje se pažljivo praćenje povećanja ili smanjenja protrombinskog vremena tokom istovremene primene sa ranitidinom.
2. Kompeticija za renalnu tubularnu sekreciju:
   S obzirom na to da se ranitidin parcijalno eliminiše katjonskim sistemom, to može uticati na klirens drugih lekova koji se eliminišu na ovaj način. Visoke doze ranitidina (npr. doze koje se koriste u lečenju Zollinger– Ellison-ovog sindroma) mogu smanjiti ekskreciju prokainamida i N-acetilprokainamida, što dovodi do povećanja nivoa ovih lekova u plazmi.
3. Izmena gastričnog pH: Ova promena može uticati na bioraspoloživost nekih lekova, što može rezultirati bilo povećanjem (npr. triazolam, midazolam, glipizid) ili smanjenjem resorpcije nekih lekova (npr. ketokonazol, atazanavir, delavirdin, geftinib).

Nema jasnih pokazatelja interakcije između ranitidina i amoksicilina ili metronidazola.

Ukoliko se zajedno sa ranitidinom primeni sukralfat u visokim dozama (2 g), njegova resorpcija može biti smanjena. Ovaj uticaj nije primetan ukoliko se sukralfat uzme dva sata nakon ranitidina.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ranitidin prolazi kroz placentu, ali terapijske doze primenjene kod akušerskih pacijentkinja (trudnica) tokom porođaja ili carskog reza nisu imale bilo kakava neželjena dejstva na porođaj, rađanje ili na kasnije napredovanje novorođenčeta. Kao i druge lekove, ranitidin tokom trudnoće treba koristiti samo ukoliko je to neophodno.

Dojenje

Ranitidin se izlučuje u majčino mleko. Kao i druge lekove, i ovaj lek tokom dojenja treba koristiti samo ukoliko se to smatra neophodnim.

Fertilitet

Nema dostupnih podataka o uticaju ranitidina na fertilitet kod ljudi. Nije zapažen uticaj na fertilitet kod mužjaka ili ženki u studijama na životinjama (videti odeljak 5.3).

Upravljanje vozilom

Nema podataka da lek Ranisan utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Za klasifikaciju neželjenih dejstava korišćene su sledeće definisane odrednice: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100, < 1/10), povremena (≥ 1/1 000, ≤ 1/100), retka (≥ 1/10 000 ≤ 1/1 000), veoma retka (≤ 1/10 000).

Učestalost neželjenih efekata je procenjena na osnovu spontanih prijava u toku postmarketinških praćenja.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma retka:

Promene krvne slike, (leukopenija, trombocitopenija). One su obično reverzibilne. Agranulocitoza ili pancitopenija, ponekad sa hipoplazijom ili aplazijom koštane srži.

Poremećaji na nivou imunog sistema

Retka:

Reakcije preosetljivosti (urtikarija, angioneurotski edem, povišena temperatura, bronhospazam, hipotezija i bol u grudima).

Veoma retka:

Anafilaktički šok

Nepoznato:

Dispneja

Ovi događaji su zabeleženi posle primene pojedinačne doze leka.

Psihijatrijski poremećaji:

Veoma retka:

Reverzibilna mentalna konfuzija, depresija i halucinacije.

Ovi događaji su pretežno beleženi kod teško obolelih, nefropatičnih i pacijenata staruje životne dobi.

Poremećaji nervnog sistema:

Veoma retka:

Glavobolja (ponekad teška), vrtoglavica i reverzibilni poremećaji u vidu nevoljnih pokreta.

Poremećaji na nivou oka:

Veoma retka:

Reverzibilno zamućenje vida.

Postoje izveštaji o zamućenju vida koji ukazuje na poremećaje akomodacije.

Kardiološki poremećaji:

Veoma retka:

Kao i kod drugih antagonista H2 receptora, bradikardija, AV blok i tahikardija.

Vaskularni poremećaji:

Veoma retka:

Vaskulitis.

Gastrointestinalni poremećaji:

Povremena:

Abdominalni bol, konstipacija, mučnina (ovi simptomi se uglavnom povlače nastavkom terapije).

Veoma retka:

Akutni pankreatitis, dijareja.

Hepatobilijarni poremećaji:

Retka:

Prolazne i reverzibilne promene testova funkcije jetre.

Veoma retka:

Hepatitis (hepatocelularni, hepatokanalikularni ili mešoviti) sa ili bez žutice, obično reverzibilne forme.

Poremećaj na nivou kože i potkožnog tkiva

Retka

Ospa na koži.

Veoma retka:

Erythema multiforme, alopecija.

Poremećaji mišićno–skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Veoma retka:

Mišićno–skeletni simptomi kao što su artralgija i mijalgija.

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:

Retka:

Porast vrednosti kreatinina u plazmi (obično blago povećanje; normalizuje se nastavkom terapije).

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Veoma retka:

Reverzibilna impotencija. Mamarni simptomi kod muškaraca (kao što su ginekomastija i galaktoreja).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost ranitidina je procenjivana kod dece uzrasta do 16 godina sa oboljenjima povezanim sa lučenjem želudačne kiseline, gdje je ranitidin generalno bio dobro tolerisan sa profilom neželjenih dejstava koji je odgovarao onom kod odraslih osoba. Međutim, podaci o dugoročnoj bezbednosti su ograničeni, naročito u vezi sa rastom i razvojem.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Simptomi i znaci

Ranitidin ima veoma specifično dejstvo i shodno tome ne treba očekivati posebne probleme posle predoziranja.

Tretman

Po potrebi treba primeniti suportivnu i simptomatsku terapiju.

Farmakokinetika

Resorpcija

Nakon oralne primene ranitidina u dozi od 150 mg, maksimalne koncentracije u plazmi su se javljale nakon 1-3 sata i iznosile su od 300 nanograma/mL do 550 nanograma/mL. Uočljiva su dva platoa („pika“) u fazi resorpcije, usled reapsorpcije leka sekretovanog iz žuči u intestinum (enterohepatična recirkulacija). Apsolutna bioraspoloživost ranitidina je 50-60% a koncentracije leka u plazmi rastu proporcionalno sa povećanjem doze do 300 mg.

Distribucija

Ranitidin se ne vezuje za proteine plazme u velikoj meri (15%), ali dostiže visoke vrednosti volumena distribucije od 96 do 142 L.

Metabolizam

Ranitidin se ne metaboliše ekstenzivno. Frakcija doze koja se prevede u metabolite je slična nakon per os i

i.v. primene i iznosi 6% primenjene doze izlučene urinom kao N-oksid, 2% kao S-oksid, 2% kao demetilranitidin i 1 do 2% kao analog furoinske kiseline.

Ekskrecija

Koncentracije ranitidina u plazmi opadaju bieksponencijalno, sa poluvremenom eliminacije od 2-3 sata. Glavni put eliminacije je renalni. Nakon i.v. primene 150 mg 3H-obeleženog ranitidina, 98% doze se eliminisalo u navedenom periodu, i to 5% fecesom i 93% urinom, od toga je 70% leka bio neizmenjen ranitidin. Nakon per os primene 150 mg 3H-obeleženog ranitidina, 96% doze se eliminisalo, i to 26% fecesom i 70% urinom, od čega je 35% eliminisanog leka predstavljao matični molekul ranitidina. Manje od 3% leka se eliminiše putem bilijarne ekskrecije. Renalni klirens iznosi oko 500 mL/min, što prevazilazi glomerularnu filtraciju, ukazujući da je neto efekat renalna tubularna sekrecija.

Posebne populacije pacijenata Deca/Novorođenčad (uzrasta preko 3 godine)

Ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju da ne postoje značajne razlike u poluvremenu eliminacije (raspon kod dece uzrasta preko 3 godine: 1,7 – 2,2 sata) i klirensu iz plazme (raspon kod dece uzrasta preko 3 godine: 9-22 mL/min/kg) između dece i zdravih odraslih osoba kojima je dat ranitidin oralno, nakon uračunavanja korekcije za telesnu masu.

Pacijenti stariji od 50 godina

Kod pacijenata starijih od 50 godina, poluvreme eliminacije je produženo (3-4 sata), a klirens je smanjen, što je u skladu sa slabljenjem renalne funkcije sa godinama. Međutim, nivo leka u organizmu i akumulacija su 50% veći. Ova razlika prevazilazi efekat smanjene funkcije bubrega, i ukazuje na povećanu bioraspoloživost

kod starijih pacijenata.